Korean J Fam Pract 2021; 11(1): 52-60  https://doi.org/10.21215/kjfp.2021.11.1.52
Association between Urinary Cotinine-Verified Smoking Status and High-Sensitivity C-Reactive Protein in Korean Adults: Based on Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2016–2018
Yong-joong Kim1, Soo-Young Kim1,*, In-hong Hwang1, Yu-Jin Paek2
1Department of Family Medicine, Kangdong Sacred Heart Hospital, Seoul; 2Department of Family Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang, Korea
Soo-Young Kim
Tel: +82-2-2224-2407, Fax: +82-2-2152-1092
E-mail: hallymfm@gmail.com
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3205-9408
Received: August 18, 2020; Revised: November 9, 2020; Accepted: November 22, 2020; Published online: February 20, 2021.
© The Korean Academy of Family Medicine. All rights reserved.

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Background: C-reactive protein (CRP) can be used to assess the risk of cardiovascular disease in adults. Previous studies have reported a relationship between self-reported smoking status and high-sensitivity CRP (hs-CRP) elevations. This study investigated the relationship between urinary cotinine–verified smoking status and hs-CRP levels in Korean adults.
Methods: We included Korean adults with laboratory test results suggestive of acute inflammation who participated in the Korea National Health and Nutrition Examination Survey between 2016 and 2018. The participants were divided into current smoker and current non-smoker groups (cut-off value, 50 ng/mL). The frequency of hs-CRP elevation was compared between groups with cardiovascular risk factors and smoking status. Elevated CRP (≥0.98 mg/L) level versus smoking status was examined, and multiple logistic regression analysis was conducted of elevated hs-CRP level.
Results: There were 885 current smokers and 2,574 current non-smokers. Participants with a higher body mass index, higher white blood cell count (P<0.005), or lower high-density lipoprotein cholesterol level (P<0.001) tended to have a significantly higher frequency of hs-CRP elevation. However, multiple logistic regression analysis of the risk of hs-CRP elevation after the adjustment for possible confounding variables showed an odds ratio of 1.04 (95% confidence interval, -0.13 to 0.23) in the current smoker versus current non-smoker group.
Conclusion: There was no significant difference in the risk of hs-CRP elevation in Korean adults by urinary cotinine–verified smoking status.
Keywords: Smoking; C-Reactive Protein; Cotinine; Adults
서 론

흡연은 신체의 여러 기관에 해로운 영향을 미치는 것으로 알려졌으며 흡연이 위험요인인 질병의 목록은 광범위하다.1) 흡연은 심혈관질환 및 동맥경화의 주요한 위험인자이며, 이전 연구들을 통해 심혈관질환, 말초동맥 질환, 대동맥류, 뇌혈관 질환 등과 흡연과의 연관성이 증명된 바 있다.1,2)

다수의 대규모 역학 조사들을 통해 건강한 성인에서 C-반응 단백(C-reactive protein, CRP)이 심혈관질환에 대한 독립적이고 강력한 예측 인자인 것이 밝혀졌다.3) 통상적인 CRP 검사는 감염이나 염증성 질환을 가진 환자에서 높아진 CRP를 측정하는 것이지만, 고감도 C-반응 단백(high-sensitivity CRP, hs-CRP) 검사는 건강인에서 정상범위에 들어있는 CRP를 측정하여 정상범위 하한치를 가진 사람과 상한치를 가진 사람을 구별하는 검사이다.4) 미국심장학회(American Heart Association, AHA)와 질병통제예방센터(Center for Disease Control, CDC)에서 염증 표지자들과 관상동맥질환 및 뇌졸중과의 상관관계를 분석한 후 기존의 전통적인 CRP 검사보다 hs-CRP가 혈관질환을 예측하는데 훨씬 예민한 검사라는 성명을 내놓은 바 있다.4,5) 이에 흡연과 CRP 수준과의 연관성을 통해 간접적으로 심혈관질환 위험도를 평가하기 위한 연구들이 시행되었으며, 흡연이 CRP의 상승과 관련이 있음이 밝혀졌다. CRP와 흡연의 관련에 대해서는 Fröhlich 등2)의 연구에서 남성에서 흡연 여부, 하루 흡연량, 흡연 기간 등이 CRP 증가와 독립적으로 유의한 연관을 보인다고 보고하였다. 또한 Ohsawa 등6)의 연구에서 과거 남성 흡연자에서 장기간 금연하는 경우일수록 CRP 수준이 낮다는 연구도 있었다. 국내에서도 흡연과 CRP의 연관성에 대한 연구는 많이 시행되었으나 대부분 흡연 유무 또는 현재 흡연자의 흡연량 등에 따른 CRP의 차이,7) 과거 흡연자의 금연 후 CRP의 차이8)와 같은 자가보고 형식의 설문을 바탕으로 CRP 차이를 보았다. 그런데 자가보고 형식의 설문조사에 관한 연구 결과를 보면 응답자의 10%–40%에서 거짓 응답이 있으며, 이 비율은 사회적으로 금연에 대한 압력이 높은 상황에서 더욱 높다고 하였다.9-11) 이와 같은 문제점을 해결하기 위해서 흡연에 대한 객관적인 지표가 요구되었다. 니코틴의 대사물질 중의 하나인 코티닌(cotinine)은 15–19시간의 긴 반감기를 가지고 있으므로 만성 흡연자에서 안정적인 농도를 보이기 때문에 흡연의 좋은 지표로 인정되고 있다.12-14) 하지만 실험실 측정방법인 요나 타액의 코티닌으로 흡연군을 분류한 연구는 부족한 상황이다.15,16) 또한 연구 대상이 단일 의료기관에 방문한 환자 또는 건강검진 수검자들 중에 남자에 국한된 경우가 많았다.7)

이에 본 연구는 표준화된 대규모 국민건강영양조사 참여자 중 19세 이상의 성인 남녀를 대상으로 시행하였으며, 건강한 무증상 성인에서 매우 낮게 나타나는 CRP 수준을 더욱 민감하게 측정하여 심혈관질환 위험도를 평가하기 위해 hs-CRP를 이용하였다. 이를 바탕으로 요 코티닌 수치에 따라 흡연군을 현재 흡연군과 현재 비흡연군으로 분류하여 hs-CRP 수준은 어떠한 차이를 보이는지 확인해 보고자 한다.

방 법

1. 연구 설계 및 대상

연구대상은 질병관리본부에서 수행한 국민건강 영양조사 중 제7기(2016–2018년) 조사집단으로 정했다. 2016년부터 조사구는 192개로 표본 조사구 내에서 양로원, 군대, 교도소 등의 시설 및 외국인 가구 등을 제외한 적절가구 중 23개 표본가구에서 계통추출법을 이용하여 선정하였다. 표본가구 내에서는 적정가구원 요건을 만족하는 만 19세 이상의 모든 가구원을 조사대상자로 선정하였다. 3개년도 대상자 7,992명 중 나이 19세 이상인 성인을 대상으로 하였고, 그 중 hs-CRP 상승시킬 수 있는 질환인 뇌졸중, 심근경색 및 협심증, 관절염, 폐결핵, 암 등이 하나라도 존재하는 경우는 제외하고, 백혈구 수 10,000/μL 이상 되는 급성 염증이 의심되는 대상자 역시 배제되어 최종 연구 대상자는 남성 1,891명, 여성 2,386명으로 총 4,277명이었다. 본 연구는 대표성 및 신뢰성 있는 통계를 산출하여 한국인의 건강 상태를 파악하기 위한 목적을 가지고 강동성심병원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 심의면제(KANG DONG IRB No. 2020-06-004)를 받아 진행하였다.

2. 연구 방법

국민건강영양조사 원시자료에 기입된 요 코티닌(urinary cotinine), 성별 및 연령, 체질량지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 총콜레스테롤, 중성지방, 고밀도지단백 콜레스테롤, 저밀도지단백 콜레스테롤, 공복혈당, 당화혈색소, 백혈구 등의 일반적 특성 또는 심혈관질환 관련 변수들을 활용하였다. 연구 대상을 요 코티닌에 의한 흡연상태에 따른 하위집단으로 분류하였다. 건강한 성인에서 hs-CRP가 매우 낮은 경우에는 각 변수들에 따른 hs-CRP 수준 절대값의 미세한 차이가 실질적으로 염증의 정도 또는 심혈관질환 위험도의 변화를 민감하게 반영한다고 보기에는 어려우므로, 대상자들의 hs-CRP 수준에 대한 사분위수를 이용하여 원시자료에 기입된 hs-CRP 수준이 제3사분위수(0.98 mg/L) 이상인 경우를 상승한 것으로 간주하며, 각 변수들의 하위 집단별로 그 상승 빈도를 비교하였다.

3. 통계분석

hs-CRP는 정규분포를 따르지 않고 우측으로 치우침이 있어(skewness=4.862), 중앙값(median)과 범위(range)를 산출하였고, 요 코티닌도 정규분포를 따르지 않고 우측으로 치우침이 있어(skewness= 2.455), 중앙값(median)과 범위(range)를 산출하였다(Figure 1). 흡연 여부는 요 코티닌 50 ng/mL을 기준으로 현재 흡연군은 요 코티닌 50 ng/mL 이상, 현재 비흡연군은 요 코티닌 50 ng/mL 이하로 나누어 비교 분석하였다(Table 1).

Table 1

General characteristics of study group

VariableNo. (%)ValueTotal no.
Sex-4,277
Male1,891 (44.2)
Female2,386 (55.8)
Age (y)50.0±16.34,277
19–29547 (12.8)
30–39625 (14.6)
40–49768 (18.0)
50–59756 (17.7)
60–69653 (15.3)
≥70928 (21.7)
Body mass index (kg/m2)24.1±3.54,253
<231,734 (40.8)
23–25992 (23.3)
≥251,527 (35.9)
Systolic BP (mm/Hg)118.5±16.74,257
<1403,788 (89.0)
≥140469 (11.0)
Diastolic BP (mm/Hg)76.1±10.34,257
<903,837 (90.1)
≥90420 (9.9)
HbA1c (%)5.7±0.84,277
<6.53,872 (90.5)
≥6.5405 (9.5)
Total cholesterol (mg/dL)193.6±374,277
<2403,824 (89.4)
≥240453 (10.6)
Triglycerides (mg/dL)136.4±104.54,277
<1502,999 (70.1)
≥1501,278 (29.9)
HDL cholesterol (mg/dL)51.0±12.44,276
<40736 (17.2)
≥403,540 (82.8)
LDL cholesterol (mg/dL)115.7±34.3692
<160622 (89.9)
≥16070 (10.1)
FBS (mg/dL)101.2±22.64,277
<1263,925 (91.8)
≥126352 (8.2)
WBC count (103/μL)6.0±1.44,277
<8.03,847 (89.9)
≥8.0430 (10.1)
hs-CRP (mg/dL)0.490(0.150–18.970)4,277
<0.983,194 (74.7)
≥0.981,083 (25.3)
Urinary cotinine (ng/mL)0.797(0.274–4,816)3,459
<50 (non-smoker)2,574 (74.4)
≥50 (smoker)885 (25.6)

Values are presented as mean±standard deviation or median (range).

BP, blood pressure; HbA1c, hemoglobin A1C; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; FBS, fasting blood sugar; WBC, white blood cells; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein.



Figure 1. Distribution of hs-CRP and distribution of urinary cotinine. hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein.

본 연구에서 활용한 국민건강영양조사 원시자료는 단순 임의표본설계가 아닌 2단계 층화집락표본설계를 이용하여 추출된 자료이므로 층화, 집락 변수를 적용하고 설문, 검진 조사 가중치를 적용하여 복합표본 설계 및 분석을 실시하였다. 교차분석을 통해 각각의 독립변수, 일반적 특성, 그리고 심혈관질환 위험인자별로 구분한 하위 집단간의 hs-CRP 수준 상승 빈도를 비교하고 카이제곱 검정(chi-square test)을 실시하였다. 요 코티닌 기준에 따른 현재 흡연군과 현재 비흡연군의 비교는 일원배치 분산분석(one-way ANOVA), 비모수 검정법인 Kruskal-Wallis 분석을 시행하였다. 심혈관질환 위험인자와 hs-CRP 수준 상승의 관련성을 확인하기 위해 로지스틱 회귀분석(logistic regression)을 실시하고, 상대 위험도로서 교차비(odds ratio) 및 95% 신뢰구간을 산출하였다. 상승한 hs-CRP와 유의하게 연관된 요인들을 찾기 위해 현재 흡연군과 현재 비흡연군을 대상으로 다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 시행하였고, 교차분석에서 통계적 유의성을 보인 일반적 특성 및 심혈관질환 위험인자 변수들로 보정하였고, 각 집단 간의 교차비(odds ratio)와 95% 신뢰구간을 계산하였다. P값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판정하였고 모든 분석은 R version 4.0.2 (R Core Team, Vienna, Austria)을 이용하였다.

결 과

1. 대상자의 일반적인 특성

본 연구에 포함된 조사 대상자 총 4,277명의 일반적 특성은 Table 1과 같다. 전체 대상자 중 남자가 44.2% (1,891명)이며, 평균 연령은 50±16.3세였고, 이 중 70대가 21.7%로 가장 많았다.

체질량지수는 24.1±3.5 kg/m2이었고, 수축기 혈압이 111.8±16.7 mmHg, 이완기 혈압은 76.1±10.3 mmHg이었다. HbA1는 5.7±0.8%이었다. 총콜레스테롤은 193.6±37 mg/dL이었고, 중성지방은 136.4±104.5 mg/dL이었으며, 고밀도지단백 콜레스테롤은 51.0±12.4 mg/dL이었으며, 저밀도지단백 콜레스테롤은 115.7±34.3 mg/dL이었다. 공복혈당은 101.2±22.6 mg/dL이었고, 백혈구 수 6.0±1.4 103/μL이었다. hs-CRP의 중앙값은 0.49 mg/L이었고, 범위는 0.15–18.97이었다. hs-CRP 수준크기에 따른 오름차순으로 나열한 뒤 대상자수를 4등분하여 산출한 4분위수는 각각 0.28 mg/L, 0.49 mg/L, 0.98 mg/L였다. Urinary cotinine의 중앙값은 0.79 ng/mL이었고, 범위는 0.27–4,816이었다(Table 1). 대상자들은 요 코티닌 50 ng/mL을 기준으로 현재 흡연군 885명, 현재 비흡연군 2,574명으로 분류되었다(Table 2).

Table 2

General characteristics by smoking status classified by urinary cotinine

VariableSmoking statusaP-value

Smoker(n=885)Non-smoker(n=2,574)
Sex<0.001
Male695 (41.0)999 (59.0)
Female190 (10.8)1,575 (89.2)
Age (y)46.2±14.551.2±16.5<0.001
Body mass index (kg/m2)24.2±3.624.1±3.50.663
Systolic BP (mm/Hg)118.3±15.3118.9±17.20.866
Diastolic BP (mm/Hg)77.6±10.575.9±10.3<0.001
HbA1c (%)5.7±0.95.7±0.80.557
Total cholesterol (mg/dL)194.9±37.8193.5±36.80.271
Triglycerides (mg/dL)173.5±141.0126.4±90.0<0.001
HDL cholesterol (mg/dL)48.5±11.851.6±12.5<0.001
LDL cholesterol (mg/dL)115.6±35.0117.3±34.90.571
FBS (mg/dL)103.4±26.0100.8±21.20.021
WBC count (103/μL)6.7±1.45.9±1.4<0.001
Urinary cotinine (ng/mL)1,190.00(51.10–4,816)0.58(0.27–49.70)<0.001
hs-CRP (mg/dL)0.52(0.15–16.22)0.49(0.15–18.97)0.130

Values are presented as number (%), mean±standard deviation or median (range).

BP, blood pressure; HbA1c, hemoglobin A1C; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; FBS, fasting blood sugar; WBC, white blood cells; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein.

aSmoking status are classified according to urinary cotinine levels of 50 ng/mL.

P-value were calculated by one-way ANOVA or Kruskal-Wallis test for continuous variables and chi-square test for categorical variables.



2. 심혈관질환 위험인자와 상승한 hs-CRP 상승 빈도 비교

심혈관질환 위험인자들을 하위집단으로 구분한 후, 상승한 hs-CRP (≥0.98 mg/L)의 빈도를 비교해 보았다(Table 3). 성별(P=0.004), 체질량지수(P<0.001), 수축기 혈압(P=0.024), 이완기 혈압(P=0.004), 당화혈색소(P<0.001), 중성지방(P<0.001), 고밀도지단백 콜레스테롤(P<0.001), 백혈구 수(P<0.001)의 각 하위집단의 위험률이 증가할수록 상승한 hs-CRP 빈도가 증가하였다. 그러나 연령(P=0.222), 총콜레스테롤(P=0.071), 저밀도지단백 콜레스테롤(P=0.357)의 각 하위집단에서 상승한 hs-CRP의 빈도차는 유의하지 않았다.

Table 3

Elevated hs-CRP (≥0.98 mg/L) by cardiovascular risk factors

VariableNo. (%)No. of elevatedhs-CRP (%)P-value
Sex0.004
Male1,891 (44.2)520 (27.5)
Female2,386 (55.8)563 (23.6)
Age (y)0.222
19–29547 (12.8)119 (21.8)
30–39625 (14.6)155 (24.8)
40–49768 (18.0)185 (24.1)
50–59756 (17.7)197 (26.1)
60–69653 (15.3)176 (27.0)
≥70928 (21.7)251 (27.0)
Body mass index (kg/m2)<0.001
<231,734 (40.8)288 (16.6)
23–25992 (23.3)217 (21.9)
≥251,527 (35.9)573 (37.5)
Systolic BP (mm/Hg)0.024
<1403,788 (89.0)936 (24.7)
≥140469 (11.0)139 (29.6)
Diastolic BP (mm/Hg)0.004
<903,837 (90.1)944 (24.6)
≥90420 (9.9)131 (31.2)
HbA1c (%)<0.001
<6.53,872 (90.5)944 (24.4)
≥6.5405 (9.5)139 (34.3)
Total cholesterol (mg/dL)0.071
<2403,824 (89.4)952 (24.9)
≥240453 (10.6)131 (28.9)
Triglycerides (mg/dL)<0.001
<1502,999 (70.1)670 (22.3)
≥1501,278 (29.9)413 (32.3)
HDL cholesterol (mg/dL)<0.001
<40736 (17.2)280 (38.0)
≥ 403,540 (82.8)802 (22.7)
LDL cholesterol (mg/dL)0.357
<160622 (89.9)201 (32.3)
≥16070 (10.1)27 (38.6)
FBS (mg/dL)<0.001
<1263,925 (91.8)957 (24.4)
≥126352 (8.2)126 (35.8)
WBC count (103/μL)<0.001
<8.03,847 (89.9)899 (23.4)
≥8.0430 (10.1)184 (42.8)
Urinary cotinine (ng/mL)0.188
<50 (non-smoker)2,574 (74.4)633 (24.6)
≥50 (smoker)885 (25.6)238 (26.9)

BP, blood pressure; HbA1c, hemoglobin A1C; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; FBS, fasting blood sugar; WBC, white blood cells; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein.

P-value were calculated by chi-square test or Fisher’s exact test for categorical variables.



3. 요 코티닌으로 분류한 흡연상태와 상승한 hs-CRP 빈도 비교

요 코티닌으로 분류한 흡연상태와 상승한 hs-CRP 빈도의 관계를 정리하였다(Table 4). 전체 대상자 중 871명(25.2%)이 상승한 hs-CRP 수치를 보였다. 현재 비흡연군의 상승한 hs-CRP 빈도는 24.6%, 현재 흡연군은 26.9%로 상승하는 경향이 있으나, P값이 0.05 이상으로 나와 통계적 유의성은 보이지 않았다.

Table 4

Elevated hs-CRP (≥0.98 mg/L) by smoking stasus

SmokingcharacteristicsNo. (%)No. of elevatedhs-CRP (%)P-value
Smoking status0.188
Non-smoker (<50)2,574 (74.4)633 (24.6)
Smoker (≥50)885 (25.6)238 (26.9)
Total3,459 (100.0)871 (25.2)

Smoking status are classified according to urinary cotinine levels of 50 ng/mL.

hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein.

P-value were calculated by chi-square test for categorical variables.



4. 심혈관질환 위험인자와 hs-CRP 상승 빈도에 대한 로지스틱 회귀분석

Table 5에서는 로지스틱 회귀분석을 이용하여 심혈관질환 위험인자별 하위집단에 따른 hs-CRP 상승(≥0.98 mg/L) 빈도를 비교 분석한 결과 체질량지수의 경우 정상군(<23 kg/m2)과 비교한 과체중군(23–25 kg/m2) 및 비만군(≥25 kg/m2)의 hs-CRP 수준 상승 빈도에 대한 교차비는 각각 1.305 (95% 신뢰구간; 0.039–0.492, P=0.021) 및 2.387 (0.676–1.066, P<0.001)로 정상군보다 비만군에서 hs-CRP가 상승할 확률이 유의하게 높은 것으로 확인되었다. 고밀도지단백 콜레스테롤에서의 정상군(≥40 mg/dL)과 비교한 고위험군(<40 mg/dL)의 교차비는 고위험군보다 정상군에서 hs-CRP가 상승할 확률이 유의하게 낮은 것으로 확인되었다. 백혈구 수에서의 정상군(<8.0 103/μL)과 비교한 고위험군(≥8.0 103/μL)의 교차비는 정상군보다 고위험군에서 hs-CRP가 상승할 확률이 유의하게 높은 것으로 확인되었다.

Table 5

Odds ratio from logistic regression analyses identifying associations between cardiovascular risk factors and elevation of hs-CRP

VariableUnivariableMultivariable


OR95% CIP-value*OR95% CIP-value*
Sex
Male11
Female0.814-0.344–-0.0670.0040.949-0.230–0.1250.562
Age (y)
19–2911
30–391.186-0.101–0.4440.2191.131-0.195–0.4430.450
40–491.141-0.129–0.3960.3230.946-0.367–0.2580.726
50–591.268-0.022–0.4990.0741.215-0.107–0.5000.209
60–691.3270.017–0.5510.0381.051-0.269–0.3700.761
≥701.3330.040–0.5390.0241.174-0.140–0.4640.298
Body mass index (kg/m2)
<2311
23–251.4060.143–0.5370.0011.3050.039–0.4920.021
≥253.0160.941–1.268<0.0012.3870.676–1.066<0.001
Systolic BP (mm/Hg)
<14011
≥1401.2830.036–0.4590.0211.171-0.116–0.4280.255
Diastolic BP (mm/Hg)
<9011
≥901.3890.107–0.5460.0031.000-0.281–0.2760.999
HbA1c (%)
<6.511
≥6.51.6210.263–0.699<0.0010.997-0.355–0.3440.988
Total cholesterol (mg/dL)
<2401
≥2401.227-0.014–0.4180.063
Triglycerides (mg/dL)
<15011
≥1501.660.361–0.652<0.0011.026-0.164–0.2140.789
HDL cholesterol (mg/dL)
<4011
≥400.477-0.908–-0.571<0.0010.591-0.734–-0.318<0.001
LDL cholesterol (mg/dL)
<1601
≥1601.315-0.246–0.7780.292
FBS (mg/dL)
<12611
≥1261.7290.316–0.776<0.0011.31-0.098–0.6360.148
WBC count (103/μL)
<8.011
≥8.02.4530.691–1.102<0.0012.1040.502–0.983<0.001
Urinary cotinine (ng/mL)
<50 (non-smoker)11
≥50 (smoker)0.887-0.293–0.0540.1740.945-0.258–0.1420.578

BP, blood pressure; HbA1c, hemoglobin A1C; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; FBS, fasting blood sugar; WBC, white blood cells; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein; OR, odds ratio; CI, confidence interval.

*Statistically significant (P<0.05).



5. 요 코티닌 수준으로 확인한 흡연상태와 상승한 hs-CRP에 대한 로지스틱 회귀분석

요 코티닌으로 확인한 흡연상태에 따른 hs-CRP 상승 빈도의 교차비를 구하기 위해 체질량지수, 백혈구 수, 고밀도지단백 콜레스테롤을 보정한 다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 시행하였다(Table 6). 요 코티닌 50 ng/mL 미만을 기준으로 했을 때 요 코티닌 50 ng/mL 이상인 흡연자의 hs-CRP 상승의 교차비는 1.046 (95% 신뢰구간 -0.138–0.23)으로 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.635).

Table 6

The odds ratio of logistic regression to identify the association between elevated hs-CRP and smoking status classified as urinary cotinine levels

VariableModel 1aModel 2bModel 3cModel 4d




OR95% CIP-value*OR95% CIP-value*OR95% CIP-value*OR95% CIP-value*
Urinary cotinine (ng/mL)
<50 (non-smoker)1111
≥50 (smoker)0.887-0.293–0.0540.1740.905-0.276–0.0790.2700.945-0.235–0.1240.5341.046-0.138–0.2300.635

Multivariable models were adjusted for body mass index, HDL cholesterol, WBC count.

OR, odds ratio; CI, confidence interval; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein; HDL, high density lipoprotein; WBC, white blood cells.

aModel 1: unadjusted (urinary cotinine). bModel 2: adjusted for body mass index. cModel 3: Model 2 plus HDL. dModel 4: Model 3 plus WBC.

P-values for the multivariable adjusted. *Statistically significant (P<0.05).


고 찰

흡연은 여러 만성 염증성 질환과 관련성이 알려졌으나 동맥경화 및 심혈관 합병증을 일으키는 기전은 아직 명확하게 알려지지 않았다.1) 하지만 Billimoria 등17)은 응고기전 및 지질대사과정에 이상을 일으키고, Cryer 등18)은 에피네프린 등의 카테콜아민 증가가 순환기계에 악영향을 미친다고 추정하고 있다. CRP는 간에서 합성되고 interleukin-6, tumor necrosis factor-α와 같은 사이토카인에 의해서 조절되는 급성 반응성 물질로 조직인자(tissue factor)의 형성이나 보체를 활성화하는 데 관여하는 것으로 생각하고 있다.1) 다른 연구에서도 심혈관 질환자, 노인 환자, 고위험인자를 가진 환자 혹은 전혀 심혈관질환이 없더라도 CRP가 높은 군에서 향후 심혈관질환 발생이 높았다고 보고하고 있다.19)

CRP의 정상 범위에 대해서는 많은 연구들에서 다양하게 제시하고 있으나, 아직 전 세계적으로 정립된 기준은 없는 상황이다. Shine 등20)이 정상 성인 남성을 대상으로 시행한 연구에서 연구 대상자들의 CRP 수준 범위는 0.07–29.0 mg/L로 나타났다. CRP의 상승 여부를 판가름하는 기준에 대해서도 다양한 논의가 있다. AHA 및 CDC에서 발표한 보고서에서는 CRP 수준이 <1.0 mg/L인 경우는 심혈관질환 저위험, >3.0 mg/L인 경우에는 고위험인 것으로 보는 방법을 제시하였다.21) 외국 연구에서는 절단점(cut off value)이나 삼분위수(tertile)22) 혹은 사분위수(quartile)23)로 나누어 상승한 CRP 빈도로 연구를 하기도 하였다. 본 연구에서는 연구 대상자들의 hs-CRP 수준에 대한 제3사분위수인 0.98 mg/L를 기준으로 사용하였으며, 이는 AHA/CDC에서 제시한 기준과 비교하였을 때 심혈관질환 위험도가 평균 이상인 경우와 유사한 것이다.

흡연행태와 CRP의 관련성에 대한 기존연구를 살펴보면, 외국 연구들에서는 흡연이 독립적인 인자로서 CRP와 통계적으로 유의한 관련성이 있다고 보고하였다.1) Fröhlich 등2)의 연구에서 흡연과 CRP 값이 남성에서는 연관성을 보였다. 반면 Son 등24)의 국내연구에서는 흡연이 CRP 수치와 연관성이 없다고 하였다. 하지만 과거의 연구 대부분이 흡연자의 자가보고 결과를 바탕으로 한 연구였다. 본 연구는 이러한 자가보고 형태의 연구 단점을 보완하고 흡연의 객관적인 지표로서 요의 코티닌(cotinine) 측정인 실험실 측정방법을 사용하여 분류한 흡연상태와 hs-CRP의 연관성을 검증하기 위해 연구를 시행하였다.15,16) LaKind 등25)은 흡연과 비흡연자를 구별하는 소변의 코티닌 농도를 250 ng/mL로 제안하였는데 이 기준치를 적용하면 자가보고와 코티닌 농도가 비흡연자에서 86%, 흡연자에서 97% 일치하였다. 그러나 이 농도가 너무 높다는 지적이 있어 SRNT subcommitee에서는 50 ng/mL로 제시하였으며,26) 본 연구에서도 요 코티닌의 절단점(cut off value)는 SRNT subcommittee26) 및 Kim 등27)이 제시한 50 ng/mL을 기준으로 하여 현재 흡연군, 현재 비흡연군으로 구분하여 분석하였다.

현재 비흡연자를 포함한 전체 대상자들을 분석한 다중 로지스틱 회귀분석에서는 상승한 hs-CRP 빈도에 대한 20대를 기준을 비교하였을 때 30대의 교차비 1.13, 40대 0.94, 50대 1.21, 60대 1.05, 70대 1.74로 높아지는 경향이 있었으나, 통계적으로는 유의하지 않았다. 이는 연구에 낮은 연령층에 포함된 표본 수가 적어서 그런 것으로 짐작되며 표본 수가 많아질 경우 통계적으로 유의하리라 생각한다. 이 점은 보다 확대된 연구를 통해 확인할 필요가 있을 것이다. 흡연 여부와 관련해서 현재 비흡연군(요 코티닌 50 ng/mL 이하)을 기준으로 할 때 CRP 상승위험의 교차비가 0.88을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 이 또한 추후 확인할 필요가 있을 것으로 생각한다. 기타 심혈관질환 위험요인의 경우에는 체질량지수 25 kg/m2 이상에서 교차비 2.38, 백혈구 수 8.0×103/μL 이상에서 교차비 2.10으로 통계적으로 유의하게 hs-CRP의 상승위험이 높게 나타났다. 고밀도지단백 콜레스테롤 40 mg/L 이상인 군에서 교차비는 0.59로 통계적으로 유의하게 hs-CRP의 상승위험이 낮게 나타났다. 총콜레스테롤이나 중성지방은 CRP 상승과 약하게 관련되거나 거의 관련이 없는 것으로 현재 보고되고 있으며,28) 이러한 보고는 본 연구와도 일치하였다. 요 코티닌을 기준하여 분류한 대상으로 다중 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과 hs-CRP 상승위험은 현재 비흡연군을 기준으로 현재 흡연군의 교차비는 1.04로 통계적 유의성은 없었다.

본 연구의 제한점으로는 첫째, 국민건강영양조사 자료를 기초로 한 단면 조사 연구이기 때문에 흡연과 hs-CRP와의 직접적 인과관계를 규명할 수 없다. 둘째, 흡연자와 비흡연자를 선별하기 위한 요 코티닌의 기준값이 아직 정립되지 않았다는 것이다. 요 코티닌의 기준값은 최근의 systematic review에서는 기준치를 50–500 ng/mL로 다양하게 보고하여 아직 기준값을 일률적으로 정하기는 어려운 실정이다.29) 향후 흡연상태를 정확하게 판별할 수 있는 추가적인 연구가 필요할 것이다. 셋째, 연구대상자를 일반 성인 남녀를 대상으로 했다는 것이다. 여성의 경우 호르몬 대체 요법을 시행하면 CRP의 수치가 증가하고 심혈관질환 위험률이 증가한다는 보고가 있다.15,30) 따라서 남성과 여성을 구별하여 흡연과 관련하여 CRP가 증가하는지를 확인하기 위한 연구가 필요할 것이다. 넷째, 본 연구에서 요 코티닌 상승과 관련한 요인으로는 체질량지수, 고밀도지단백 콜레스테롤, 백혈구 수가 있었는데 이들 외에 요 코티닌 대사에 영향을 줄 수 있는 다른 요인들을 고려하지 않은 점도 제한점의 하나다.

결론적으로 체내 요 코티닌으로 확인한 흡연상태와 hs-CRP 상승과는 큰 상관이 없었지만 체내 코티닌 함량과 hs-CRP와 관련한 질환의 발병률이나 사망률에 대해서는 향후 장기간의 코호트 연구가 필요하다고 생각된다. 또한 흡연량과 흡입 횟수, 흡입 행동을 고려하고 계량적으로 측정할 수 있는 연구 방법을 정립한 추가 연구가 이루어져야 하겠다.

CONFLICT OF INTEREST

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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