엽산은 비타민 B 그룹의 일종으로, 푸른색 야채, 콩, 과일 등에 함유되어 있다.¹⁾ 엽산은 1-탄소 물질 대사에 관여하는 조효소로 작용하여 디옥시미딜산 합성, 퓨린 합성 및 다양한 메틸화 반응에 필수적이다.²⁾ 임신 전후기의 엽산 보충은 태아 신경관 결손을 예방할 수 있으며,³⁾ 엽산 결핍 시 저체중아⁴⁾ 및 구개열⁵⁾ 발생 증가뿐만 아니라 악성 신생물,⁶⁾ 인지기능장애,⁷⁾ 알츠하이머병,⁸⁾ 심혈관 질환 등 다른 여러 가지 만성 질환과도 관련이 있다. 또한, 동물 실험을 통해 엽산이 결핍된 식이군에서 대조군에 비해 일과성 허혈 발작 후의 신경 손상이 더 증가되었다.⁹⁾ 특히 엽산과 심혈관 질환의 연관성은 여러 연구를 통해 다루어지고 있으나 그 결과는 일관적이지 않다.

1969년, McCully¹⁰⁾는 선천적인 대사 이상으로 호모시스테인 농도가 높은 환자들에서 조기 동맥경화증이 발생한 케이스에 근거하여, 호모시스테인이 동맥경화 과정에 영향을 미친다는 가설을 세웠다. 이후 다수의 역학 조사 결과, 혈중 호모시스테인이 증가할 경우 심혈관 질환 위험이 증가하였다.¹¹⁾ 호모시스테인은 필수아미노산인 메티오닌의 대사 과정에서 생성되는 매개물이며, 호모시스테인의 재메틸화 과정에는 엽산이 메틸 공여체로써 작용한다.¹²⁾ 따라서 낮은 혈중 엽산 농도는 호모시스테인 농도의 증가를 일으키며,¹³⁾ 엽산을 보충함으로써 호모시스테인 레벨을 낮출 수 있다고 알려져 있어¹⁴⁾ 심혈관 질환과의 관련성은 꾸준히 제기되어 왔다.

10년 내 심혈관 질환 발생 위험도는 예측 모델을 사용하여 일정 변수들을 계산식에 입력하면 추정할 수 있으며, 대표적으로 2013년 American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)에서 제시한 Pooled Cohort Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) Risk Equation이 사용되고 있다. Risk equation을 사용한 무작위 대조 연구 결과, 심혈관 질환 발생 위험도가 7.5% 이상일 경우 중등도 또는 고강도의 스타틴 약물치료를 시작함으로써 심근경색, 뇌졸중을 비롯한 심혈관계질환 발생 위험도를 절대적으로 낮출 수 있으며,¹⁵⁾ 이 기준은 실제 임상 현장에서도 심혈관 질환 발생 예측 및 약물치료 여부 결정을 위해 널리 쓰이고 있다.

이에 본 연구는 제7기(2016–2018) 국민건강영양조사 자료를 이용하여, 혈중 엽산 농도와 2013 ACC/AHA Pooled Cohort ASCVD Risk Equation을 사용하여 산출한 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도 간의 연관성에 대해 알아보고자 하였다.

1. 연구대상

제7기(2016–2018) 국민건강영양조사 자료를 바탕으로 분석하였다. 2013 ACC/AHA 가이드라인에 따른 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도를 계산하기 위해 만 40세 이상 79세 이하의 성인에서 이전 심뇌혈관 질환(뇌졸중 혹은 심근경색)을 진단받은 적이 없는 사람을 연구대상으로 하였다. 변수(나이, 성별, 총 콜레스테롤, 고밀도 콜레스테롤, 수축기 혈압, 고혈압 의사진단 여부, 당뇨병 의사진단 여부, 흡연 여부)가 제공되지 않았거나 혈중 엽산 농도를 측정하지 않은 사람은 조사 대상에서 제외되었다.

2. 변수 범위, 정의 및 측정 방법

2013 ACC/AHA 가이드라인에 따라 총 콜레스테롤은 130 mg/dL 이상 320 mg/dL 이하, 고밀도 콜레스테롤은 20 mg/dL 이상 100 mg/dL 이하인 경우만 포함하였다. 흡연 여부는 평생 흡연력이 5갑 미만이거나 피운 적이 없는 경우 및 평생 흡연력이 5갑 이상이지만 현재는 끊은 경우 비흡연자로 구분하였고, 그 외는 흡연자로 구분하였다. 알코올 섭취량은 1회 평균 음주량이 남성의 경우 7잔 이상, 여성의 경우 5잔 이상이면서 주 2회 이상 음주하는 경우 과다 음주로 분류하였다. 혈중 엽산 농도는 ARCHITECT i4000Sr 기기(Abbott, Chicago, IL, USA)를 이용하여 Chemi-luminescent Microparticle Immunoassay (CMIA법)로 측정하였으며, 총 콜레스테롤과 고밀도 콜레스테롤은 Hitachi Automatic Analyzer 7600-210 기기(Hitachi, Tokyo, Japan)에 각각 enzymatic method, homogeneous enzymatic colorimetric method를 이용하여 그 값을 측정하였다.

3. 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도

2013 ACC/AHA Pooled Cohort ASCVD Risk Equation을 이용하여 계산하였다. 계산식은 크게는 인종 및 성별에 따라 나누어져 있다. 계산식에 포함된 변수는 나이, 총 콜레스테롤(mg/dL), 고밀도 콜레스테롤(mg/dL), 수축기 혈압(mmHg), 고혈압 및 당뇨병 진단 여부, 흡연이 있으며, 각각의 자연로그 값에 계수들을 곱셈하여 더하는 방식으로 계산되었다. 각각의 변수에 대한 계수들은 해당 논문에 보고된 바 있다.¹⁶⁾

4. 통계 분석

국민건강영양조사 원시자료 분석지침서(SPSS)에 따라 가중치, 층, 집락(조사구)의 정보를 반영하는 복합표본분석방법을 이용하였다. 혈중 엽산 농도와 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도와의 연관성을 확인하기 위해 심혈관 질환 발생 위험도 계산에 포함된 변수인 성별, 콜레스테롤 수치, 수축기 혈압, 고혈압 및 당뇨병 진단 여부, 흡연 등을 제외하고 나이, 체질량 지수, 월 평균 가구수입 사분위수, 과다 음주 여부를 포함하여 다변량 선형 회귀분석을 시행하였다. 또한 혈중 엽산 농도를 사분위수로 구분하여 심혈관 질환 발생 고위험(10-year ASCVD risk ≥7.5%) 여부를 살펴보기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하여 오즈비와 95% 신뢰구간을 산출하였다. 모든 분석은 성별에 따라 나누어 하위집단 분석을 시행하였다. 통계학적 유의수준은 P-value 0.05 미만으로 하였으며 모든 통계 분석은 SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)를 이용하였다.

5. 연구 윤리

본 연구는 의학연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)로부터 승인을 받아 진행되었다(IRB No. SMC 2020-07-113).

본 연구대상자는 남성은 1,606명, 여성은 2,091명으로 총 3,697명이 포함되었다. 평균 연령은 남성 54.18±0.22세, 여성 54.86±0.23세였고, Body mass index는 남성 24.45±0.09 (kg/m²), 여성 23.87±0.09 (kg/m²)이었다. 혈중 엽산 농도는 전체 7.68±0.07 (ng/mL)이었으며, 남성, 여성에서 각각 6.65±0.09 (ng/mL), 8.67±0.09 (ng/mL)로 남녀간에 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 고혈압은 남성에서 27.5%, 여성에서 24.2%로 유의한 차이가 있었으나(P=0.042), 당뇨병의 경우 남성 9.7%, 여성 8.7%로 유의한 차이가 없었다(P=0.081). 현재 흡연 중인 대상자는 남성의 경우 36.3%, 여성의 경우 5.4%로 남성에서 유의하게 현재 흡연자가 많았으며(P<0.001), 남성에서 과다음주자가 유의하게 많았다(남성 28.2%, 여성 4.9%, P<0.001) (Table 1). 남녀별로 혈중 엽산 농도 4분위 구간에 따른 비교는 부록(Supplement 1)에 정리하였다.

Table 1

General characteristics of study population

Variable	Total (n=3,697)	Male (n=1,606)	Female (n=2,091)	P-value
Age (y)	54.53±0.17	54.18±0.22	54.86±0.23	0.702
Height (cm)	163.32±0.15	169.94±0.17	156.96±0.16	<0.001
Weight (kg)	64.65±0.20	70.73±0.29	58.80±0.23	<0.001
Waist circumference (cm)	83.33±0.18	86.55±0.23	80.24±0.25	<0.001
Body mass index (kg/m2)	24.15±0.06	24.45±0.09	23.87±0.09	<0.001
Folic acid (ng/mL)	7.68±0.07	6.65±0.09	8.67±0.09	<0.001
Hypertension (yes)	1,037 (25.8)	478 (27.5)	559 (24.2)	0.042
Diabetes (yes)	381 (9.2)	182 (9.7)	199 (8.7)	0.081
Smoking
Current	657 (20.5)	563 (36.3)	94 (5.4)	<0.001
Never/past	3,040 (79.5)	1,043 (63.7)	1,997 (94.6)
Alcohol
Heavy drinking	432/3,288 (15.5)	352/1,320 (28.2)	80/1,968 (4.9)	<0.001
Household income	3,691	1,604	2,087	<0.001
Lowest	652 (14.9)	235 (11.7)	417 (18.0)
Lower–intermediate	886 (22.8)	381 (21.9)	505 (23.7)
Intermediate–higher	1,021 (29.5)	453 (29.7)	568 (29.3)
Highest	1,132 (32.7)	535 (36.6)	597 (29.0)

Values are presented as number only, number (%), or mean±standard error.

P-values for categorical variables tested by chi-square test and for continuous variable by t-test.

2013 ACC/AHA Pooled Cohort ASCVD Risk Equation을 사용하여 산출한 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도는 전체 대상자에서 7.36%±0.15%였으며, 남성에서 유의하게 높은 위험도가 관찰되었다(남성 9.79%±0.21%, 여성 5.02%±0.18%, P<0.001). 총 콜레스테롤은 각각 남성에서 198.67±0.97 (mg/dL), 여성에서 200.02±0.89 (mg/dL)이었으며(P=0.004), 고밀도 콜레스테롤은 남성에서 47.09±0.31 (mg/dL), 여성에서 54.20±0.33 (mg/dL)으로 관찰되었다(P<0.001). 저밀도 콜레스테롤은 남성 121.12±1.74 (mg/dL), 여성 119.62±3.06 (mg/dL)으로 남녀간에 유의한 차이가 없었고(P=0.552), 당화혈색소는 남성 5.83%±0.03%, 여성 5.74%±0.02%로 남녀간의 유의한 차이를 보였다(P<0.001) (Table 2).

Table 2

Serum folic acid level and cardiovascular disease risk factors by sex

Variable	Total (n=3,697)	Male (n=1,606)	Female (n=2,091)	P-value
Age (y)	54.53±0.17	54.18±0.22	54.86±0.23	0.702
Folic acid (ng/mL)	7.68±0.07	6.65±0.09	8.67±0.09	<0.001
10 year ASCVD risk (%)	7.36±0.15	9.79±0.21	5.02±0.18	<0.001
Total cholesterol (mg/dL)	199.36±0.68	198.67±0.97	200.02±0.89	0.004
HDL cholesterol (mg/dL)	50.71±0.24	47.09±0.31	54.20±0.33	<0.001
Triglyceride (mg/dL)	147.90±2.34	172.18±4.05	124.58±2.26	<0.001
LDL cholesterol (mg/dL)	120.64±1.55	121.12±1.74	119.62±3.06	0.552
HbA1C (%)	5.78±0.02	5.83±0.03	5.74±0.02	<0.001
Systolic BP (mmHg)	120.19±0.31	121.74±0.45	118.70±0.43	<0.001
Diastolic BP (mmHg)	77.78±0.19	80.10±0.29	75.56±0.25	<0.001

Values are presented as mean±standard error.

ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; HbA1C, hemoglobin A1C; BP, blood press.

P-values for categorical variables tested by t-test.

혈중 엽산 농도와 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도와의 연관성을 살펴보기 위해, 나이, 체질량 지수, 가구수입, 과다 음주 여부를 보정한 다변량 선형회귀분석 시행 결과, 혈중 엽산 농도가 1 ng/mL 증가할수록 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도는 -0.36% (95% CI, -0.42 to -0.29; P<0.001)로 유의하게 감소하였으며, 남성, 여성에서 각각 -0.22% (95% CI, -0.32 to -0.12; P<0.001), -0.15% (95% CI, -0.23 to -0.08; P<0.001)이었다(Table 3). 또한 혈중 엽산 농도를 사분위수로 구분하여, 혈중 엽산 농도와 심혈관 질환 발생 고위험(10-year ASCVD risk ≥7.5%) 여부에 대해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과 혈중 엽산 농도가 가장 높은 군과 비교하여, 혈중 엽산 농도가 낮을수록 10-year ASCVD risk가 7.5% 이상일 위험도는 유의하게 높게 관찰되었고(P-trend<0.001), 1사분위수, 2사분위수, 3사분위수 그룹에서 오즈비는 각각 5.08 (95% CI, 3.56–7.20), 2.19 (95% CI, 1.53–3.14), 그리고 1.41 (95% CI, 0.99–2.00)이었다. 성별에 따라 구분하였을 때도 혈중 엽산 농도가 가장 높은 군에 비해 1, 2, 3사분위 군에서의 오즈비는 남성에서 각각 2.27 (95% CI, 1.37–3.77), 1.48 (95% CI, 0.86–2.53), 1.30 (95% CI, 0.79–2.14), 여성에서 각각 2.06 (95% CI, 1.05–4.06), 0.99 (95% CI, 0.52–1.89), 0.71 (95% CI, 0.37–1.37)로 추정되었고, 혈중 엽산 농도 감소에 따른 위험도 감소는 유의하게 관찰되었다(P-trend=0.01 for male, P-trend=0.03 for female) (Table 4).

Table 3

Association between serum folic acid level and cardiovascular disease risk within 10 years

	Total				Male				Female
	Estimate (SE)a	95% CI	P-value		Estimatea	95% CI	P-value		Estimate	95% CI	P-value
CVD risk score	-0.36 (0.03)	-0.42 to -0.29	<0.001		-0.22 (0.05)	-0.32 to -0.12	<0.001		-0.15 (0.04)	-0.23 to -0.08	<0.001

SE, standard error; CI, confidence interval; CVD, cardiovascular disease.

^aBy generalized linear regression adjusted for age, body mass index, household income, and alcohol intake.

Table 4

Association between serum folic acid quartile and cardiovascular disease risk within 10 years

Folic acid (ng/mL)	Quartile	OR (95% CI)a	P for trend
Total
Q1 (<5.2)	854 (27.5)	5.08 (3.56–7.20)	<0.001
Q2 (5.2–7.2)	792 (24.7)	2.19 (1.53–3.14)
Q3 (7.2–10.1)	819 (24.9)	1.41 (0.99–2.00)
Q4 (>10.1)	817 (22.9)	1.00 (ref)
Male
Q1 (<4.4)	358 (27.4)	2.27 (1.37–3.77)	0.01
Q2 (4.4–5.9)	313 (23.7)	1.48 (0.86–2.53)
Q3 (5.9–8.4)	326 (26.0)	1.30 (0.79–2.14)
Q4 (>8.4)	321 (22.9)	1.00 (ref)
Female
Q1 (<6.0)	508 (26.5)	2.06 (1.05–4.06)	0.03
Q2 (6.0–8.2)	483 (25.0)	0.99 (0.52–1.89)
Q3 (8.2–11.0)	479 (23.6)	0.71 (0.37–1.37)
Q4 (>11.0)	494 (24.9)	1.00 (ref)

Values are presented as number (%).

OR, odds ratio; CI, confidence interval.

^aBy logistic regression adjusted for age, body mass index, household income, and alcohol intake.

본 연구에서는 혈중 엽산 농도와 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도 간의 연관성을 조사하였다. 다변량 선형 회귀분석 결과, 혈중 엽산 농도가 1 ng/mL 증가할수록 위험도는 전체 대상자에서 -0.36% (95% CI, -0.42 to -0.29) 유의하게 감소하였으며 남성과 여성에서는 각각 -0.22% (95% CI, -0.32 to -0.12), -0.15% (95% CI, -0.23 to -0.08) 감소하였다. 또한 혈중 엽산 농도와 심혈관 질환 발생 고위험(10-year ASCVD risk ≥7.5%) 여부를 살펴보기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, 혈중 엽산 농도가 가장 높은 군과 비교하여 혈중 엽산 농도가 낮을수록 유의하게 높은 위험도가 관찰되었다. 따라서 본 연구의 결과, 혈중 엽산 농도가 높을수록 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도는 낮음을 알 수 있다.

혈중 호모시스테인의 증가는 다른 동맥 경화증 위험 요인과 독립적으로 심혈관 질환의 위험 증가와 관련이 있다는 것이 현재 널리 받아들여지고 있다.¹⁷⁾ 따라서 호모시스테인 농도를 감소시켜줄 수 있는 엽산이 심혈관 질환 발생에 영향을 미칠 것으로 생각되어 다양한 연구가 이뤄져 왔으며, Mierzecki 등¹⁸⁾은 동맥경화 위험 인자를 가지는 만 19–39세의 백인 124명(남성 60명, 여성 64명)을 대상으로 12주 동안 매일 엽산 0.4 mg을 복용하게 한 결과 남녀 모두에서 혈중 호모시스테인, 총 콜레스테롤 및 저밀도 콜레스테롤의 유의미한 감소를 확인하였다. Rydlewicz 등¹⁹⁾은 만 65–75세 성인을 대상으로 엽산 보충에 따른 혈중 호모시스테인 농도의 변화를 관찰하였고, 6주간 하루 0.4 또는 0.6 mg을 복용한 군이 대조군에 비해 혈중 호모시스테인 농도가 유의하게 감소하였다. 또한 Modaghegh 등²⁰⁾은 버거씨병, 동맥경화증 환자군, 대조군에서 하루 5 mg의 엽산을 12주 동안 복용하게 한 결과 혈중 호모시스테인의 농도가 현저히 감소된 결과를 확인할 수 있었다.

혈중 엽산 농도와 심뇌혈관 질환과의 역학적 연관성을 설명하는 연구들도 다양하게 진행되어 왔다. 1984년에서 1989년 사이의 쿠오피오 허혈성 심질환 위험인자 연구의 참가자 중 만 42–60세 성인 1,980명을 대상으로 급성 관상동맥 질환 발생과 엽산 섭취와의 관련성을 조사한 전향적 코호트 결과, 이전 심혈관 질환이 없는 중년 남성에서 높은 엽산 섭취와 급성 관상동맥 질환 발생 사이에 유의미한 역 연관성을 확인하였다(RR, 0.45; 95% CI, 0.25–0.81; P=0.008).²¹⁾ Huo 등²²⁾은 뇌졸중이나 심근경색 병력이 없는 고혈압 환자 20,702명을 대상으로 엽산의 보충이 뇌졸중 일차 예방에 미치는 효과를 살펴본 무작위 이중 맹검 임상 시험에서 혈압약(enalapril 10 mg)만 복용한 대조군에 비해 엽산(0.8 mg)과 혈압약을 같이 복용한 실험군에서 뇌졸중 발생 위험도가 유의하게 낮았다(3.4% versus 2.7%; HR, 0.79; 95% CI, 0.64–0.91). Ntaios 등²³⁾은 매일 엽산 5 mg을 복용하는 것이 경동맥 내중막 두께에 미치는 영향을 조사하기 위해 적어도 1개 이상의 심혈관 질환 위험 인자(당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 관상동맥 질환, 흡연, 이전 허혈성 뇌졸중 병력)를 가지고 있는 103명의 환자를 대상으로 무작위 플라시보 대조 시험을 시행하였고, 그 결과 18개월 후 엽산을 복용한 군에서 내중막 두께의 유의한 감소를 확인할 수 있었다(Folate: 0.96 to 0.93 mm, P<0.001 versus Placebo: 0.96 to 0.98 mm, P<0.001). 한국인을 대상으로 진행한 연구에서는 호모시스테인을 시스테인 혹은 메티오닌으로 전환시키는 효소를 조절하는 유전자인 메칠렌테트라히드로엽산 환원효소의 동형 접합체 변이가 있으면서 혈중 엽산 농도가 중앙값(7.6 ng/mL) 이하인 대상자 군에서 관상동맥 질환의 위험도가 유의하게 증가한 것을 관찰하였다(odds ratio [OR], 2.75; 95% CI, 1.65–4.57; P=0.04).²⁴⁾ Li 등²⁵⁾은 엽산 보충과 심혈관 질환 위험 간의 연관성을 살펴보기 위해 82,334명을 포함하는 30개의 무작위 대조 연구들에 대한 메타 분석을 시행하였으며, 그 결과 엽산 보충이 뇌졸중과 전체 심혈관 질환 위험도를 각각 10%, 4% 감소시키는 효과가 있었다. 이러한 연구 결과들은 본 연구에서 관찰된 혈중 엽산 농도 감소에 따른 심혈관 질환 위험도의 증가라는 결과와 일치하는 결과로 볼 수 있다. 한편, 1969년 호주 버셀톤 건강 조사에 참여한 만 20–90세 사이의 건강한 남성 1,429명, 여성 1,531명을 대상으로 진행한 코호트 연구에서는 혈중 엽산 농도와 심혈관 질환이나 관상동맥 질환으로 인한 사망 사이에 연관성을 찾지 못하였으며,²⁶⁾ 제3기(1991–1994년) 미국 국민건강영양조사 참여자 중 고혈압 진단을 받은 19세 이상 성인 3,116명을 대상으로 혈중 엽산 농도와 심혈관 질환 사망률을 연구한 결과에서는 혈중 엽산 농도가 낮거나 높은 경우 모두에서 심혈관 질환 사망률이 높아진 결과가 도출되기도 하였다.²⁷⁾ 또한, 심혈관 질환 병력이 있는 환자 47,523명을 대상으로 엽산 보충의 효과에 대해 살펴본 메타 분석에서는 뇌졸중의 위험도가 유의하게 감소하였으나(RR, 0.85; 95% CI, 0.77–0.94), 전-원인 사망률, 심혈관 사망률, 관상동맥질환 위험도에는 유의한 효과가 없었다.²⁸⁾ 따라서, 엽산과 심혈관 질환의 연관성에 대한 일관적인 결과가 도출되지 않고 있기 때문에 추가적인 연구의 필요성이 대두되고 있다.

동맥 경화는 만성 염증성 질환으로 간주되고 있으며, 산화적 스트레스는 동맥 경화의 중요하고 최종적인 공통 메커니즘으로 받아들여지고 있다.²⁹⁾ Cui 등³⁰⁾은 동물 실험을 통해 엽산제의 보충이 대동맥 조직에서 세포 사멸을 약화시켜 DNA 산화적 손상을 줄이는 효과를 얻었으며, 결과적으로 엽산의 항산화 효과 및 항세포자멸 효과가 혈관 내피세포 기능 장애에 대한 보호 효과를 가져옴을 밝혔다. 이러한 엽산의 생물학적인 효과가 심혈관 질환과의 연관성을 설명하는 중요한 기전으로 작용할 수 있다.

본 연구에는 몇 가지의 제한점이 있다. 첫째, 국민건강영양조사 자료를 바탕으로 이루어진 단면 연구이므로 혈중 엽산 농도와 심혈관 질환 발생 위험 간의 인과관계를 알 수 없다. 둘째, 혈중 호모시스테인 수치는 측정되지 않았으므로 직접적인 호모시스테인 농도와 심혈관 질환 위험성, 혈중 엽산 농도와 호모시스테인 농도와의 관련성까지는 파악할 수 없었다. 셋째, 심혈관 질환 발생 위험도를 계산하기 위해 사용한 2013 ACC/AHA 가이드라인 계산식을 한국 성인에게 적용하는 것에 대한 적정성 여부도 제한점으로 들 수 있겠다. 마지막으로, 심혈관 질환 발생 위험도 지표를 사용한 것으로 실제 심혈관계 질환의 발생이나 그로 인한 사망을 살펴본 연구는 아니다. 그러나 본 연구의 표본은 우리나라 인구 전체에 대한 대표성을 띠고 있으며, 한국인 대상 혈중 엽산 농도와 심혈관 질환 발생 위험의 연관성을 조사한 첫 번째 연구로써 의미가 있다.

결론적으로, 만 40–79세 한국 성인에서 혈중 엽산 농도와 10년 내 심혈관 질환 발생 위험도는 역 연관성이 있다. 실제로 엽산의 보충이 심혈관 질환 발생을 감소시킬 수 있는지의 인과관계에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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