비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알코올 섭취가 거의 없고 다른 원인이 될 만한 간질환이 없는 상태에서 생긴 지방간을 의미한다. 이는 단순 지방증, 지방간염 그리고 간경변을 모두 포함하는 용어이다.¹⁾ 비알코올성 지방간질환의 대부분 환자는 단순 지방증이지만, 5%–10%는 지방간염으로 그중 30% 정도는 간경화로 진행한다. 간경화가 진행되면 그중 1%–2%는 10년 안에 간암이 발병한다고 알려져 있다.²⁾ 또한 NAFLD가 있는 성인에서 간 관련 질환뿐만 아니라 전체 사망률이 유의하게 증가했다는 연구 결과도 있어³⁾ NAFLD에 대한 관심과 중요성이 커지고 있다.

선진국에서 NAFLD는 소아에 있어 가장 흔한 만성 간질환으로 알려져 있으며, NAFLD는 대사증후군 및 심혈관계 위험인자인 인슐린 저항성, 당뇨, 고지혈증과 관련이 있음이 밝혀져 있다.⁴⁾ 최근 review 논문에서는 일반 소아에서 유병률은 7.6%라고 보고하였다.⁵⁾ NAFLD의 확진 방법은 간 생검이지만 이는 침습적인 검사 방법이므로 현실적으로 시행하는 데 어려움이 있으며, 이에 Expert Committee on NAFLD (ECON) 가이드라인에서는 alanine aminotransferase (ALT)를 선별검사로 이용하는 것을 제안하였다.⁶⁾

청소년에서 증가한 ALT의 주된 원인이 NALFD이다. 하지만 아직 우리나라 청소년을 대상으로 ALT가 증가된 청소년의 유병률 및 이와 관련된 위험요인에 대한 연구가 미흡하다. 그렇기 때문에 본 연구에서는 청소년에서 ALT 증가와 관련된 위험요인 및 ALT가 증가된 청소년에서 심혈관계 위험인자인 대사관련 질환의 유병률을 알아보고자 하였다.

1. 연구 대상

본 연구는 제7기(2016–2018) 국민건강영양조사 원시자료를 이용하였다. 국민건강영양조사는 대한민국에 거주하는 국민을 모집단의 목표로 하는 단면 조사이다. 계층화된 다단계 추출을 통하여 표본 가구를 선정하였고 만 1세 이상의 모든 가구원을 대상으로 조사하였다. 건강설문조사를 통해 음주, 흡연, 신체활동, 가족력 등의 건강 행태를 조사하였다. 이동검진센터를 이용하여 신체검사 및 채혈을 시행하였다.

2016–2018년 시행한 국민건강영양조사의 대상자는 총 24,269명이었다. 이중 만 12–18세 청소년은 1,681명이었다. 선천성 심질환을 의사로부터 진단받은 사람과 의사에게 당뇨병을 진단받았으며 인슐린 치료중인 제1형 당뇨병으로 추정되는 청소년(n=11)은 분석대상에서 제외하였다. 또한 본 연구에 사용한 건강설문조사 또는 검진조사 항목에서 결측치가 있는 253명은 분석대상에서 제외하였다. 이에 본 연구는 만 12–18세 청소년 중 총 1,417명(남자 745명, 여자 672명)을 대상으로 분석을 실시하였다.

본 연구는 헬싱키 선언의 원칙을 준수하였고, 제7기 국민건강영양조사는 생명윤리법에 따라 국가가 직접 공공복리를 위해 시행한 연구에 해당하여 연구윤리심의위원회 심의를 받지 않고 수행하였다.

2. 변수정의

대상자들의 키는 선 키 측정계로 0.1 cm 간격으로, 체중은 디지털 체중계로 0.1 kg 간격으로 측정하였다. 허리둘레는 측면의 마지막 늑골 하단과 장골능선 상단의 중간지점의 둘레를 0.1 cm 간격으로 측정하였다. 혈압은 5분간 앉은 상태로 휴식을 취한 후 3회 측정하였으며, 2, 3차 혈압의 평균을 본 연구에서 사용하였다. 혈액검사는 만 10세 이상에서 8시간 공복을 한 후에 아침에 채혈하였으며 공복혈당, 총콜레스테롤, 고밀도 지질단백콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C), 중성지방(triglyceride, TG), aspartate aminotransferase (AST), ALT 등을 검사하였다. 저밀도 지질단백콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 Friedwald’s formula [LDL-C=Total cholesterol–(HDL-C+TG/5)]를 사용하여 계산하였다.⁷⁾ ALT는 Pureauto S ALT (Sekisui/JAPAN) 시약을 이용하여 IFCC. UV without P5P 방법으로 측정하였다.

청소년 비만은 ‘연령 및 성별에 따른 체질량지수 95백분위수 이상’, 과체중은 ‘연령 및 성별에 따른 체질량지수 85백분위수 이상 95 백분위수 미만’으로 정의하였다.⁸⁾ ‘체질량지수 85백분위수 미만’은 정상인 군으로 정의하였고, 이는 국민건강영양조사 원시자료의 소아청소년 체질량지수 백분위수를 이용하였다. 소아청소년에서 고혈압은 나이, 성별, 신장을 고려했을 때 수축기 또는 이완기 혈압이 95 백분위수 이상이다. 본 연구에서는 신장은 성별과 나이에 따라 50백분위수라고 가정하여, 한국 소아청소년의 정상 혈압 참고치를 기준으로 고혈압을 정의하였다.⁹⁾ National Cholesterol Education Program (NCEP)의 기준을 참고하여 총콜레스테롤 200 mg/dL 이상을 ‘높은 총콜레스테롤’, LDL-C 130 mg/dL 이상을 ‘높은 LDL-C’, 고밀도 지질단백 40 mg/dL 이하를 ‘낮은 HDL-C’, 중성지방은 150 mg/dL 이상을 ‘높은 중성지방’으로 정의하였다.¹⁰⁾ 미국 당뇨병협회(American Diabetes Association, ADA)의 기준에 따라 공복혈당이 100 mg/dL 미만인 군을 ‘정상’, 100 mg/dL 이상 125 mg/dL 이하인 군을 ‘내당능장애(impaired fasting glucose, IFG)’, 126 mg/dL 이상을 ‘당뇨병’으로 분류하였다. NAFLD의 정의를 ALT >40 IU/L로 하였을 때 특이도가 89%였기 때문에¹¹⁾ 본 연구에서는 B형간염항원, C형간염항체가 없으며 ALT >40 IU/L인 군을 ALT 증가로 정의하였다.

연령은 만 12–15세, 만 16–18세로 분류하여 분석에 이용하였다. 음주는 평생음주 경험을 사용하였으며 “술을 마셔 본 적 없음”이면 비음주자로, “있음”을 음주자로 정의하였다. 흡연은 1달간 흡연 일수를 사용하였으며 0일은 비흡연자, 1일 이상은 흡연자로 분류하였다. 신체활동은 1주일간 근력운동 일수 항목을 사용하였으며, 1주일간 근력운동 횟수를 2일 미만과 2일 이상으로 분류하였다. 만성질환의 가족력은 부 또는 모가 고혈압, 고지혈증, 당뇨병 중 하나라도 의사에게 진단 받은 경우 가족력이 있음으로 분류하였다.

3. 통계분석

본 연구에서는 층화 변수와 조사구, 건강설문 검진 가중치를 반영하였다.

대상자의 기본적 특성은 연령, 키, 몸무게, 공복혈당, 콜레스테롤 수치 등의 연속형 변수들은 기술통계로, 흡연여부, 음주여부, 근력운동여부 등의 범주형 변수는 교차 분석으로 분석하여 비율과 표본오차로 표기하였다.

ALT 증가의 유무에 따른 고혈압, 이상지질혈증, 공복혈당 이상에 대한 유병률의 차이를 알아보기 위하여 카이제곱 검정으로 분석하였다.

ALT 증가와 연관된 요인을 알아보기 위하여 연령대, 성별, 비만여부, 고혈압, 이상지질혈증, 공복혈당, 흡연, 음주, 근력운동여부, 가족력을 변수로 하여 로지스틱 회귀분석을 시행하였다.

모든 통계 분석은 SPSS version 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였고, 유의성 검정은 P<0.05를 기준으로 하였다.

1. 연구대상의 기본 특성

본 연구에 포함된 12세에서 18세 사이 청소년은 총 1,417명으로 이중 남아가 745명, 여아가 672명이었다. 이들의 평균 연령은 남아 15.27±0.08세, 여아 15.28±0.09세로 유의한 차이가 없었다. 키, 몸무게, 체질량지수, 복부둘레, 수축기 혈압, 공복혈당, AST, ALT, 흡연여부는 남아에서 통계학적으로 유의하게 더 높은 값을 보였다. HDL-C은 남아에서 유의하게 더 낮은 값을 보였으며, 근력운동 부족은 여아에서 유의하게 더 높았다. 이완기혈압, 중성지방, 음주여부, 만성질환의 가족력은 남아와 여아 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 1).

Table 1

General characteristics among 1,417 Korean children and adolescents aged 12 to 18 years, 2016–2018

Variable	Total (n=1,417)	Boy (n=745)	Girl (n=672)	P-value
Age (y)	15.27±0.06	15.27±0.08	15.28±0.09	0.976
Height (cm)	165.32±0.23	170.33±0.35	160.33±0.26	<0.001
Weight (kg)	58.68±0.37	63.15±0.59	54.21±0.43	<0.001
BMI (kg/m2)	21.34±0.12	21.62±0.16	21.05±0.15	0.007
Waist circumference (cm)	71.47±0.31	74.28±0.45	68.70±0.37	<0.001
Systolic blood pressure (mmHg)	108.98±0.31	111.66±0.40	106.31±0.46	<0.001
Diastolic blood pressure (mmHg)	67.55±0.27	67.99±0.38	67.12±0.34	0.072
Fasting glucose (mg/dL)	91.11±0.24	92.54±0.33	89.67±0.34	<0.001
Total cholesterol (mg/dL)	163.88±0.86	158.84±1.13	168.92±1.21	<0.001
Triglyceride (mg/dL)	85.75±1.49	84.70±2.09	86.79±1.96	0.446
HDL-C (mg/dL)	51.35±0.30	49.32±0.36	53.38±0.45	<0.001
LDL-C (mg/dL)	95.38±0.75	92.58±1.04	98.18±1.05	<0.001
AST (IU/L)	19.05±0.26	20.71±0.34	17.39±0.34	<0.001
ALT (IU/L)	16.43±0.62	19.59±0.99	13.27±0.73	<0.001
Smoking (%)	5.6 (0.7)	8.3 (1.1)	2.5 (0.7)	<0.001
Consumption of alcohol (%)	32.7 (1.5)	34.4 (2.1)	30.8 (2.1)	0.201
Muscular exercise (<2 d/wk) (%)	74.4 (1.3)	62.7 (2.1)	87.7 (1.4)	<0.001
Family history of DM, HTN, DL (%)	26.7 (1.4)	25.5 (1.9)	28.1 (2.1)	0.364

Values are presented as the mean±standard error for continuous variables or percentage (standard error) for categorical variables.

BMI, body mass index; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; DM, diabetes mellitus; HTN, hypertension; DL, dyslipidemia.

2. ALT가 증가한 청소년의 유병률과 ALT 증가 유무에 따른 대사질환 유병률 비교

연구에 포함된 청소년 중 증가된 ALT가 있는 청소년은 56명(3.95%)이었다. 이 중 남아는 43명, 여아는 13명이었다. ALT가 증가한 군과 아닌 군에서 고혈압, 공복혈당이상, 이상지질혈증의 유병률을 비교하였다. ALT가 증가한 군에서 고혈압의 유병률은 23명(42.9%), 공복혈당 이상에 대해서는 당뇨 2명(5.2%), 내당능장애 12명(24.2%)이었다. ALT가 증가하지 않은 군에서는 고혈압 279명(20.2%), 당뇨 3명(0.2%), 내당능장애 138명(9.7%)으로 ALT가 증가한 군에서 유의하게 높았다(P<0.001). 이상지질혈증에 대해서는 높은 총콜레스테롤, 높은 중성지방, 낮은 HDL-C, 높은 LDL-C의 유병률은 ALT가 증가한 군에서 각각 10명(17.1%), 14명(20.8%), 27명(44.0%), 8명(12.0%)이었으며, ALT가 정상인 군에서는 129명(9.4%), 107명(7.2%), 131명(9.1%), 95명(7.0%)으로 높은 중성지방과 낮은 HDL의 유병률은유의한 차이가 있었으며(P<0.001), 높은 총콜레스테롤과 높은 LDL-C에서는 유병률의 차이가 없었다(Table 2).

Table 2

Comparison of metabolic related diseases with and without elevated ALT

Variable	Elevated ALT (+) (n=56)			Elevated ALT (-) (n=1,361)		P-value
	n	% (SE)		n	% (SE)
Hypertension	23	42.9 (7.6)		279	20.2 (1.4)	<0.001
Fasting glucose
DM	2	5.2 (4.0)		3	0.2 (0.1)	<0.001
IFG	12	24.2 (6.8)		138	9.7 (1.0)	<0.001
Dyslipidemia
High total cholesterol	10	17.1 (5.5)		129	9.4 (0.9)	0.078
High triglyceride	14	20.8 (5.8)		107	7.2 (0.8)	<0.001
Low HDL-C	27	44.0 (7.7)		131	9,1 (0.8)	<0.001
High LDL-C	8	12.0 (4.0)		95	7.0 (0.8)	0.14

ALT, alanine aminotransferase; SE, standard error; DM, diabetes mellitus; IFG, impaired fasting glucose; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol.

P-values by chi-squre test.

3. ALT 증가와 연관된 요인 분석

ALT 증가와 연관된 요인을 알아보기 위하여 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 변수를 보정하지 않은 결과는 보정되지 않은 교차비(crude odds ratio)로 나타냈다. 보정하지 않은 모델에서 ALT 증가는 비만, 과체중, 고혈압, 공복혈당 이상, 높은 중성지방, 낮은 HDL-C, 만성질환의 가족력이 있는 경우 통계적으로 유의하게 증가하였다. 높은 총콜레스테롤, 높은 LDL-C, 흡연, 음주, 근력운동부족은 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

연령대, 성별, 비만여부, 고혈압, 이상지질혈증, 공복혈당, 흡연, 음주, 근력운동여부, 가족력을 보정한 결과는 보정된 교차비(adjusted odds ratio)로 나타내었다. 변수를 보정한 모델에서 정상인에 비해 비만인 경우 15.41배(95% confidence interval [CI], 7.28–32.59), 과체중인 경우 4.02배(95% CI, 1.44–11.23) ALT 증가 위험이 증가했다. 정상인에 비해 당뇨인 경우 20.88배(95% CI, 3.23–134.86), 내당능장애인 경우 2.95배(95% CI, 1.20–7.27) ALT 증가의 위험이 증가했다(Table 3).

Table 3

Logistic regression analysis of the relation between variables and elevated ALT

Variables	Crude ORa (95% CI)	P-valuea	Adjusted ORb (95% CI)	P-valueb
BMI
Obesity	19.86 (8.86–44.50)	<0.001	15.41 (7.28–32.59)	<0.001
Overweight	5.15 (1.88–14.10)	0.001	4.02 (1.44–11.23)	0.008
Normal	1		1
HTN
Yes	2.97 (1.59–5.58)	0.001	1.33 (0.65–2.73)	0.432
No	1		1
Fasting glucose
DM	36.29 (4.88–269.77)	<0.001	20.88 (3.23–134.86)	0.001
IFG	3.19 (1.52–6.71)	0.002	2.95 (1.20–7.27)	0.019
Total cholesterol
High	2.00 (0.91–4.36)	0.083	1.76 (0.62–4.97)	0.285
Normal	1		1
Triglyceride
High	3.40 (1.67–6.92)	0.001	1.10 (0.47–2.61)	0.825
Normal	1		1
HDL-C
Low	7.83 (4.11–14.91)	<0.001	1.55 (0.79–3.06)	0.203
Normal	1		1
LDL-C
High	1.80 (0.82–3.99)	0.134	0.69 (0.21–2.27)	0.542
Normal	1		1
Smoking
Yes	2.45 (0.92–6.51)	0.073	1.84 (0.56–6.08)	0.316
No	1		1
Alcohol
Yes	0.90 (0.47–1.75)	0.760	0.56 (0.24–1.30)	0.175
No	1		1
Muscular exercise
Yes	1.06 (0.54–2.08)	0.868	1.16 (0.55–2.45)	0.692
No	1		1
Family history of HTN, DM, DL
Yes	2.87 (1.59–5.20)	0.001	2.03 (0.99–4.15)	0.052
No	1		1

ALT, alanine aminotransferase; OR, odds ratio; CI, confidence interval; BMI, body mass index; HTN, hypertension; DM, diabetes mellitus; IFG, impaired fasting glucose; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; DL, dyslipidemia.

^aCrude odds ratio by logistic regression. ^bAdjusted for age, sex, BMI, HTN, fasting glucose, high total cholesterol, high triglyceride, low HDL-C, high LDL-C, smoking, alcohol, muscular exercise, family history of HTN, DM, DL.

ALT를 30 IU/L을 기준으로 해서 분석하였을 때는 공복혈당 및 비만여부가 유의하게 나왔다. 정상군에 비해 과체중인 경우에는 3.6배(3.58, 1.82–7.04), 비만인 경우에는 12.4배(12.35, 6.90–22.09) ALT 증가의 위험이 증가하였다. 정상인에 비해 당뇨인 경우 19.8배(19.84, 4.29–91.82) ALT 증가의 위험이 증가하였다. 선형회귀분석을 하였을 때, 비만여부와 가족력만이 유의하게 나왔다.

본 연구에서 12–18세 일반 소아 청소년에서 ALT 증가의 유병률은 3.95%였다. ALT가 증가한 군에서 심혈관계 위험인자인 고혈압, 당뇨, 내당능장애, 높은 중성지방과 낮은 HDL-C의 유병률은 정상군에 비해 유의하게 높았다(P<0.001). 변수를 보정한 로지스틱 분석에서 ALT 증가는 비만, 과체중, 공복혈당 이상이 있는 경우 통계적으로 유의하게 증가하였다.

비알코올성 지방간은 단순 지방증부터 지방간염, 간경화까지 이르는 용어이다. 청소년에서 비알코올성 지방간의 유병률은 지역, 진단 기준과 방법에 따라 다양하게 보고되고 있다. 국내에서 2005년에 발표한 논문에 따르면 일반 소아인구에서 ALT >40 IU/L인 군의 유병률은 3.2%였으며,¹²⁾ 2015년 발표한 메타 분석에 따르면 일반 소아 및 청소년에서 비알코올성 지방간의 유병률은 7.6%로 보고되었다.⁵⁾ 본 연구에서는 일반 청소년에서 유병률은 3.95%로 2005년보다는 증가하였으나 메타분석 결과보다는 낮은 유병률을 보였다. 하지만 본 연구에서는 증가된 ALT로 NAFLD의 위험이 증가함을 보여주었다. 추후 초음파 등으로 사용하여 청소년에서의 NAFLD의 유병률과 위험요소를 확인해야 할 것이다.

성인 NAFLD 환자에서 심혈관계 질환의 위험성이 높으며, 이로 인해 사망률이 증가한다는 연구들이 있다.¹³⁾ 소아에서 심혈관계 질환에 대한 장기적인 연구는 많지 않은 상태이지만 심혈관 질환과 연관성이 있을 수 있다는 논문들이 있다. 소아 NAFLD 환자에서 혈류매개 혈관 확장 반응이 증가되어 있으며, 경동맥 내막 두께가 증가되어 있음을 확인한 연구가 있다.¹⁴⁾ 또한 심혈관계 질환의 위험인자인 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증이 NAFLD 환아에서 높았다는 연구들이 있다.¹⁵⁾ 특히 이상지질혈증에 대해서는 인슐린 저항성과 관련이 높은 높은 중성지방과 낮은 HDL-C이 가장 흔한 형태이다.¹⁶⁾ 본 연구에서도 ALT가 증가한 군에서 증가하지 않은 군에 비해 고혈압, 당뇨 및 공복혈당 이상, 이상지질혈증 중 높은 중성지방과 낮은 HDL-C의 유병률이 유의하게 높았음을 알 수 있었다. 특히 ALT가 증가한 경우 고혈압 유병률은 42.9%, 높은 중성지방은 20.8%로 많은 질환이 동반되어 있음을 알 수 있었다. 이런 연구 결과는 ALT가 증가한 청소년에서 향후 심혈관계 질환이 높을 수 있음을 시사하며, 다른 대사 관련 질환이 동반되어 있는지 면밀한 조사가 필요함을 시사한다.

본 연구에서 여러 요인들 중에 ALT 증가에 가장 중요한 위험인자는 비만이었다. 비만의 경우에는 ALT 증가의 위험이 15배, 과체중인 경우에는 4배 증가함을 보여주었다. 이는 여러 요인 중 가장 큰 연관성을 보였다. 이와 마찬가지로 2001–2014년도 국민건강영양조사를 바탕으로 10–18세에 대해 ALT 30 IU/L 이상을 기준으로 시행한 연구에서도 비만인 경우 NAFLD의 위험이 15배 증가하였으며 이는 성별, 나이, 복부비만 등의 다른 변수보다 가장 높은 관련성을 보였다.¹⁷⁾ 메타분석에서도 비만의 경우 NAFLD 위험이 14배 증가하여 본 연구결과와 비슷한 결과를 보였다.⁵⁾

본 연구에서 비만을 포함한 여러 인자를 보정했음에도, ALT 증가의 위험이 당뇨병에서 21배, 내당능장애에서 3배 증가하였다. 성인 NAFLD를 대상으로 한 연구에서도 비만을 포함한 인자를 보정했을 때 제2형 당뇨와 당뇨전단계가 독립적인 위험인자였다.¹⁸⁾ 또한 여러 역학 연구에서 소아 NAFLD와 제2형 당뇨병 사이에 연관성이 있음이 보고되었다.¹⁹⁾ 이는 인슐린 저항성이 NAFLD의 병인에 중요한 역할을 하기 때문으로 생각된다.²⁰⁾

로지스틱 분석에서 비만을 포함한 여러 인자들을 보정한 후에도 공복혈당이 ALT 증가와 관련성이 있었다. 여러 연구에서 혈당, 이상지질혈증과 관련이 있음이 밝혀져 있으나^13,14) 비만 등을 보정한 후에 ALT 증가와 관련성이 있음을 밝힌 연구는 없었다. 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, ALT 증가의 기준을 40 IU/L로 정의하였다. ALT가 NAFLD를 예측할 수 있으나, NAFLD를 예측하는 것에는 한계가 있다. 또한 소아 및 청소년에서 ALT의 확립된 기준이 없다. 소아 및 청소년에서 NAFLD로 추정한 ALT의 기준은 20–50 IU/L까지 다양하였다.⁶⁾ 향후 청소년에서 NAFLD 진단 및 치료를 위해서는 정확한 진단 기준이 필요할 것으로 생각된다. 또한 국민건강영양조사에 복부 초음파 검사나 간 조직검사 결과가 포함되지 않아서 이들 검사 결과에 비교할 수 없었다. 둘째, ALT에 영향을 미칠 수 있는 최근 약물 사용력이나 윌슨병과 같은 질병들에 대한 조사가 충분하지 못했다는 점이다. 셋째, 본 연구는 단면연구로 증가된 ALT와 변수들 사이의 인과관계를 알 수 없다는 점이다.

하지만 이러한 제한점에도 불구하고 국민건강영양조사는 대표성이 있는 자료로 우리나라의 청소년에서 ALT 증가의 유병률 및 위험인자를 알아본 연구라는 것에서 의의가 있다.

결론적으로, 국내 12–18세 청소년에서 ALT 증가의 유병률은 3.95%로 추정된다. ALT가 증가한 환아에서 대사관련질환의 유병률이 일반인구보다 높아 이에 대한 검사와 치료가 필요하다. 주요 위험인자인 소아 비만에 대한 적극적인 관리가 필요할 것으로 생각된다.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.