비알코올성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 전 세계적으로 소아청소년 만성간질환의 가장 흔한 원인인 것으로 추정된다.¹⁾ 특히 소아청소년에서의 만성간질환은 성인과는 달리 진행했을 때 발생할 수 있는 간경화, 심혈관, 대사적 합병증에 이들이 더 취약하며, 오랜 기간 삶의 질이 떨어지는 동시에, 사망률에도 영향이 크다는 점에서 중요성이 대두되고 있다.²⁾

소아청소년에서 NAFLD의 병태생리와 관련해서 여러 요인이 대두되고 있으나 그 중, 비만은 소아청소년 NAFLD 환자 중 36.1%나 발견될 만큼 중요한 이차적 NAFLD 발생요인으로 대두되고 있으며, 전 세계적으로 소아청소년 비만의 비율이 증가되고 있는 시점에서 이것의 중요성은 강조되어야 한다.³⁾

비만인 환아에서는 그렇지 않은 환아에 비해 증가된 내장지방을 갖게 되며, 지방에서 분비되는 염증 사이토카인의 작용으로 직접적인 간 독성과 이에 따른 간 염증 및 간세포 파괴가 발생되는 것으로 추정된다.⁴⁾ 최근 5년간 이러한 병태생리에 근거하여, 이 과정에 관여해 고리를 끊을 수 있는 여러 가지 치료적 접근들이 시도되었고, 현재도 오메가3와 비타민E 등 다양한 시도들이 있지만, 뚜렷하게 치료지침으로 정착되어 시행되는 치료는 없다.⁵⁾

리라글루타이드는 glucagon-like peptide 1 analogue로써, 장에서 분비되는 인크레틴 호르몬의 유사체로, 식사 후에 분비되는 인슐린의 양을 증가시키고⁶⁾ 위장 내용물의 배출시간을 늘리며 동시에 식욕억제 등의 다양한 약리 작용으로 당뇨병 환자의 혈당을 낮추거나, 비만 환자의 체중을 줄이기 위해 쓰이고 있는 약물이다.⁷⁾ 이런 리라글루타이드의 항비만 효과는, 내장지방면적 감소를 유도하고, 인슐린저항성 개선 및 내장지방의 독성 사이토카인 분비감소로 이어져 간 독성 개선, 간경화로의 진행을 예방하는 효과가 있다는 연구들이 있다.^8,9) 이는 소아청소년 비만 환자에서도 성인에서와 유사한 정도의 투약안정성 및 1개월 이상 사용 시, 체질량지수(body mass index, BMI)의 감소 효과가 보고된 바 있다.^10,11)

본 연구는 소아청소년 비만이면서, 혈액검사를 통해, 적절한 치료 없이 지속될 경우, 사망률을 높일 수 있는 만성간질환(간경화, 간암)으로 진행할 수 있는 고위험군을 선별하여 질병 진행의 예방 및 적절한 치료 개입의 가능성을 보고자 하였다. 이에 간 기능 개선을 위한 약물 치료로써 리라글루타이드 효과에 대해 확인해 보고자 상기 약제를 3개월 이상 사용한 환자군에서 약제 사용 전후 간 기능, 대사지표 및 체성분 개선 여부에 대해 의무기록 분석 연구를 시행하였다.

1. 연구 설계 및 대상자

본 연구는 2022년 1월부터 2022년 4월까지, 경기도 소재 대학병원 가정의학과 외래에 비만 주 호소로 내원한 18세 미만의 환아들에 대한 의무기록 분석을 통해 이루어졌다.

소아청소년 비만기준인 질병관리청에서 발표한 2017년 소아청소년 성장 도표를 참고하여 연령별 체질량지수 기준 95 백분위수 이상인 환아를 우선 선별하였고, 이들 중 혈액검사를 통해 serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT), serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)가 40 IU/L 이상인 환아를 대상으로 하였다. 이후 공복혈당, 지질 등의 대사지표, 체성분 검사(body composition analysis), visceral fat area 측정 등을 실시하여 리라글루타이드 사용 후 간 기능, 각종 대사지표 및 체질량지수, 복부지방률,　체지방률 등의 체성분 변화를 평가하였으며 이와 더불어 computed tomography (CT) 검사를 통하여 내장지방면적에 대한 정량적 평가를 시행하였다.

조사기간 동안 가정의학과 외래에 내원한 비만 환아 중, SGOT, SGPT 수치가 40 IU/L 이상 소견을 보이는 환아는 총 30명이었다. 30명의 환아 중 10명(33.33%)은 3개월 이상 리라글루타이드 치료를 받은 것으로 확인되었다. 나머지 20명(66.66%)은 리라글루타이드 사용을 중단하거나 추적관찰 탈락되었다. 3개월 이상 리라글루타이드 치료를 받은 10명(33.33%)을 대상으로 혈액 지표에 대한 최종 분석을 시행하였으며, 이 중 7명(23.33%)을 대상으로 체성분 지표 최종 분석을, 5명(16.66%)을 대상으로 내장지방 면적에 대한 최종 정량적 분석을 실시하였다(Figure 1). 본 연구는 가톨릭대학교 의정부성모병원 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board [IRB] no. UC21RISI0019)의 승인을 받아 시행되었다.

Figure 1. Flow chart showing patients and data selection. FBS, fasting blood glucose; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase; SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase; TG, triglyceride; TC, total cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; Non-HDL-C, non-high-density lipoprotein cholesterol; BMI, body mass index; LFT, liver function test; CT, computed tomography.

2. 관찰 항목 및 측정도구

의무기록을 통해 후향적으로 다음 사항들을 관찰, 수집하였다.

1) 환자의 기본 임상 정보

2) 이학적 검사

키(m), 몸무게(kg), 체질량지수(kg/m²), 허리둘레비 (waist-to-hip ratio), 체지방률(percent body fat): 외래에서 사용중인 측정기(Inbody 4.0; Biospace Co., Ltd., Seoul, Korea)를 사용하였으며, 체수분 함량에 영향을 받는 기계의 특성을 고려하여 검사당일 수분 함량 제한 및 매 측정 시 일정한 시각에 측정하여 검사 조건을 최대한 일정하게 조절하였다.

3) 대사지표

공복 혈당, 총콜레스테롤, 중성지방, 저밀도 지단백 콜레스테롤, SGOT/SGPT보다 정확한 검사를 위하여 검사 수일 전부터는 심한 운동 및 무리한 활동을 금하도록 교육하였으며, 검사 전날 저녁식사는 평소와 가급적 동일한 구성의 식사를 하되, 오후 8시 이후에는 금식을 시행하여 총 8시간 이상의 금식을 시행하였다.

4) 컴퓨터 단층촬영

내장지방면적, 피하지방면적, 내장지방과 피하지방면적의 비율을 측정하였다. 소아청소년 환아의 CT 검사에 있어서 방사선 노출의 유해성을 고려하여 스캔 범위를 최소한의 범위만 포함시켜 요추 4 level에서 촬영하였고, 촬영 시 방사선 피폭의 최소화를 위해, 기타 인접 부위(고환 또는 난소)에 납 보호대를 착용하여 진행하였다.

3. 통계적 분석

통계 분석은 SPSS 26.0 package (IBM Co., Armonk, NY, USA)를 이용하였고, 각 자료는 각 항목의 평균±표준편차로 표시하였다. 통계적인 유의수준은 P값 0.05 미만으로 하였다. 리라글루타이드 사용 전후 차이에 대한 검정을 위해서 살펴볼 혈액 지표, 체성분 지표, 내장지방 면적 값들은 이 연구의 제한점인 절대 표본 수 부족으로 인해 비모수 검정인 Wilcoxon signed rank test로 검정하였으며, 평균± 표준편차를 결과값으로 제시하였다.

1. 연구 대상자들의 일반적인 특성

대상자의 연령 평균은 13.00±2.83세, 성별은 여아가 6명으로 60%를 차지했으며 체질량지수 백분위(percentile)는 99.63±0.68 th로 질병관리청에서 제시한 2017년 소아청소년 성장도표를 바탕으로 우리나라 소아청소년 비만의 기준인 연령별 체질량지수 백분위 95 이상의 비만 환자였다.

리라글루타이드 치료를 받기 전 기저 시점의 SGOT/SGPT의 경우 63.00±37.57 IU/L/118.40±83.99 IU/L로 모두 정상 기준치 이상의 간 기능 이상 소견을 보였다. 기저 시점에서의 평균 공복혈당은 98.00±10.52 mg/dL로, 정상 참고치에 비해서 유의하게 높지는 않았다. 평균 중성지방은 145.70±70.48 mg/dL, 평균 LDL 콜레스테롤은 105.50±35.12 mg/dL였다. 평균 체지방률은 37.20%±3.70%, 평균 복부지방률(허리-엉덩이비)은 0.98±0.08, 복부단층촬영을 통해 측정한 평균 내장지방 면적은 66.85±24.32 cm², 평균 피하지방 면적은 233.11±70.53 cm², 평균 내장지방/피하지방 면적비(visceral-subcutaneous fat ratio, VSR)는 0.30±0.13이었다(Tables 1, 2).

Table 1

General characteristics of the participants

Variable	Mean±SD/n (%)
Age (y)	13.00±2.83
Female sex	6 (60)
Blood indices (n=10)
FBS (mg/dL)	98.00±10.52
SGOT (IU/L)	63.00±37.57
SGPT (IU/L)	118.40±83.99
TG (mg/dL)	145.70±70.48
TC (mg/dL)	173.10±39.70
LDL-C (mg/dL)	105.50±35.12
Non-HDL-C (mg/dL)	117.70±33.54
Body composition indices (n=7)
BMI (kg/m2)	31.43±5.67
BMI percentile (th)	99.63±0.68
Percent-body-fat (%)	37.20±3.70
Waist-to-hip ratio	0.98±0.08
Obesity indices (n=5)
VFA (cm2)	66.85±24.32
SFA (cm2)	233.11±70.53
VSR	0.30±0.13

SD, standard deviation; FBS, fasting blood glucose; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase; SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase; TG, triglyceride; TC, total cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; Non-HDL-C, non-high-density lipoprotein cholesterol; BMI, body mass index; VFA, visceral fat area; SFA, subcutaneous fat area; VSR, visceral-subcutaneous fat ratio.

Table 2

Blood indices at initial and follow-up (n=10)

Variable	Initial	Follow-up	Initial-follow-up	P-value
FBS (mg/dL)	98.00±10.52	92.60±8.76	5.40±6.75	0.027
SGOT (IU/L)	63.00±37.57	27.20±7.36	35.80±36.69	0.007
SGPT (IU/L)	118.40±83.99	42.10±24.93	76.30±80.29	0.009
TG (mg/dL)	145.70±70.48	96.90±48.49	48.80±70.17	0.059
TC (mg/dL)	173.10±39.70	151.50±23.19	21.60±22.27	0.007
LDL-C (mg/dL)	105.50±35.12	79.20±27.26	26.30±22.63	0.011
Non-HDL-C (mg/dL)	117.70±33.54	96.80±23.21	20.90±22.82	0.022

Values are presented as mean±standard deviation.

FBS, fasting blood glucose; SGOT, serum glutamic oxaloacetic transaminase; SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase; TG, triglyceride; TC, total cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; Non-HDL-C, non-high-density lipoprotein cholesterol.

Based on Wilcoxon signed rank test.

2. 기저시점 대비 혈액검사 지표의 차이

연구 대상자의 기저 시점 SGOT/SGPT는 63.00±37.57 IU/L/118.40±83.99 IU/L이며, 비교 시점인 3개월 이상 리라글루타이드 치료 이후 측정한 값은 27.20±7.36 IU/L/42.10±24.93 IU/L로 기저시점 대비 유의미한 감소를 보였다(P=0.007, P=0.009). 이외 다른 혈액 지표인 공복혈당, LDL 콜레스테롤의 기저수치는 각각 98.00±10.52 mg/dL, 105.50±35.12 mg/dL였으며, 비교시점 값은 각각 92.60±8.76 mg/dL, 79.20±27.26 mg/dL로 모두 기저시점 대비 비교시점에서 유의미하게 감소하였음을 확인할 수 있다(P=0.027, P=0.011) (Tables 1, 2).

체성분 분석을 통해 측정한 체질량지수, 체질량지수 백분위, 복부지방률, 체지방률은 기저시점에서 각각 31.43±5.67 kg/m², 99.63±0.68 th, 0.98±0.08, 37.20%±3.70%였으며, 비교시점에서의 값은 각각 29.64±5.94 kg/cm², 97.74±3.73 th, 0.95±0.10, 33.50%±7.20%로 체질량지수 백분위(P=0.500)는 유의한 통계수치에 도달하지 못했지만, 체질량지수, 복부지방률과 체지방률의 지표는 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P=0.028, P=0.018, P=0.014) (Table 3).

Table 3

Body composition indices at initial and follow-up (n=7)

Variable	Initial	Follow-up	Initial-follow-up	P-value
BMI (kg/m2)	31.43±5.67	29.64±5.94	1.79±2.24	0.028
BMI percentile (th)	99.63±0.68	97.74±3.73	1.89±2.24	0.500
Percent-body-fat (%)	37.20±3.70	33.50±7.20	3.70±3.70	0.018
Waist-to-hip ratio	0.98±0.08	0.95±0.10	0.04±0.03	0.014

Values are presented as mean±standard deviation.

BMI, body mass index.

Based on Wilcoxon signed rank test.

복부단층촬영으로 측정한 복부내장지방 면적, 복부피하지방 면적, 내장지방/피하지방 면적비(VSR)는 기저시점에 각각 66.85±24.32 cm², 233.11±70.53 cm², 0.30±0.13이었으며, 비교시점에서는 52.65±30.74 cm², 200.58±60.92 cm², 0.27±0.18로 리라글루타이드 사용 전후, 복부내장지방 면적은 유의미하게 감소하였고(P=0.043), 복부피하지방 면적, 내장지방/피하지방 면적비(VSR)는 감소하였으나 유의미한 차이는 없었다(Table 4).

Table 4

Obesity indices at initial and follow-up (n=5)

Variable	Initial	Follow-up	Initial-follow-up	P-value
VFA (cm2)	66.85±24.32	52.65±30.74	14.20±0.75	0.043
SFA (cm2)	233.11±70.53	200.58±60.92	32.53±47.93	0.138
VSR	0.30±0.13	0.27±0.18	0.03±0.06	0.416

Values are presented as mean±standard deviation.

VFA, visceral fat area; SFA, subcutaneous fat area; VSR, visceral-subcutaneous fat ratio.

Based on Wilcoxon signed rank test.

소아청소년 비만환자는 전 세계적으로 10억 명 이상으로 추정될 정도로, 빠르게 전파되는 감염병처럼 급격히 증가하고 있으며, 대표적으로 NAFLD를 포함하여 기타 각종 대사질환 등 성인 비만과는 다른 양상의 결과를 야기할 수 있다.^12,13)

과도한 내장지방의 축적은 인슐린저항성을 증가시켜, 당 대사 이상을 야기하고¹⁴⁾ 이는 당을 처리하는 주요기관 중 하나인 간에 직, 간접적인 부담을 주는 동시에, 지방에서 나오는 염증성 사이토카인으로 간 기능 이상을 유발할 수 있다고 발표된 바 있다.¹⁵⁾

이런 병태생리에 근거하여, 지방에서 나오는 염증성 사이토카인을 감소시켜 간에 부담을 줄여 간수치를 개선하겠다는 의도의 치료연구들이 다양하게 이루어지고 있으며, 그 중 강력한 항산화 및 항염증 효과가 있는 비타민 E와 더불어 중성지방감소를 목표로 한 오메가3 등의 치료들이 활발히 연구되지만, 현재로서는 NAFLD의 예방효과에 대한 부분이 더욱 유의미하게 대두되며, 실제 치료에 있어서는 뚜렷한 가이드라인은 없는 실정이다.^16-18) 리라글루타이드는 glucagone-like peptide 1 analogue로써, 식사 후 췌장에 작용하여 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 호르몬의 분비는 감소시켜, 혈중 포도당 농도의 급격한 상승을 저해한다. 또한 위장 내용물의 배출 시간을 늘려 사용자가 포만감을 느끼게 하는 동시에 중추신경계에 작용하여 식욕억제 등의 작용을 유도한다. 또한 지질대사를 활성화시켜 궁극적으로 비만환자의 내장지방을 줄여 직, 간접적인 간의 로딩(loading) 감소를 유도하며, 염증반응에 관여하는 호중구, 중성구들의 세포 표면에 염증활성화인자 수용체 발현(expreesion)을 억제해 전신 염증반응을 줄인다. 그 결과, NAFLD의 예방 및 개선에 대한 효과가 입증되었으며, 이러한 약리작용을 인정받아, 현재 FDA의 승인하에 비만 치료제로 사용되고 있다.^19-21)

본 연구에 따른 결과로, 리라글루타이드를 3개월 이상 사용한 결과, 대사지표인 공복혈당, 간수치, LDL 콜레스테롤 및 체성분 지표인 체질량지수, 복부지방률(허리-엉덩이둘레비), 체지방률, 그리고 내장지방 면적 등의 정량적 지표 등에서 개선된 결과를 확인할 수 있었고, 이는 리라글루타이드의 약리작용에 의한 내장지방 감소로 인한 간 독성 감소 및 인슐린저항성 개선에 기인한다고 추정된다.

기존의 비만 소아청소년에서 리라글루타이드 사용에 대한 무작위 이중맹검 연구에서 본 연구와 마찬가지로, 환아들의 공복혈당 및 체성분 지표인 체질량지수, 복부지방률 등이 유의미하게 호전된 것으로 밝혀졌다.²²⁾ 본 연구에서는 약물 사용 전후 체질량지수 백분위 변화에서 뚜렷한 유의미성을 보이지 못했으나, 해당 기존 연구에서는 유의미함이 관찰되었는데, 이는 기존 연구는 연구기간이 본 연구보다 상대적으로 긴 56주 동안 관찰하였으며, 리라글루타이드 사용과 더불어 영양상담 및 생활습관교정에 대한 체계적인 간섭이 있었다는 점에 기인했을 것으로 추정된다.

본 연구의 제한점으로는 첫째, 후향적 연구라는 점, 둘째, 대조군이 없었다는 점, 셋째, 표본 수가 통계적 유의미성을 평가하기 적다는 점, 넷째, 약제 사용 전후 생활 습관 변화에 대한 조사가 이루어지지 않았다는 점이 있다.

이러한 제한점 등에도 불구하고 본 연구는 비만이면서 간수치 이상이 있는 소아청소년들에게서 리라글루타이드 치료를 통한 치료적 중재의 가능성을 보여 주었다는 점에서 의의가 있다. 이에 대한 대규모의 전향적인 무작위배정 이중맹검 위약-대조군 연구가 필요할 것으로 사료된다.

This research was supported by Uijeongbu St. Mary’s Hospital Clinical Medical Institute (2022).

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.